フッ化物イオン処理方法

专利摘要:
本発明は、式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンドを用いて［18Ｆ］フッ化物イオン標的水を処理する方法、及びかかる方法を実施するための装置に関する。こうして得られる［18Ｆ］フッ化物イオンは、求核フッ素化によって放射性医薬品（特にポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）で使用するための放射性医薬品）を製造するために有用である。化１
公开号:JP2011512514A
申请号:JP2010541049
申请日:2008-12-22
公开日:2011-04-21
发明作者:ジャクソン，アレキサンダー；ビャッラ，ラジブ
申请人:ジーイー・ヘルスケア・リミテッド；
IPC主号:G21G4-08

专利说明:

[0001] 本発明は、［18Ｆ］フッ化物イオン標的水を処理する方法及びかかる方法を実施するための装置に関する。こうして得られる［18Ｆ］フッ化物イオンは、求核フッ素化によって放射性医薬品（特にポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）で使用するための放射性医薬品）を製造するために有用である。]
背景技術

[0002] フッ素−１８は粒子加速器及び原子炉の両方から各種の核反応によって得られ、１．７１×１０9Ｃｉ／ｍｍｏｌに近似した比放射能で製造することができる。フッ素−１８の半減期は１０９．７分であって、他の常用される放射性同位体に比べて相対的に長いが、それでも18Ｆ標識された放射性医薬品の製造プロセスに時間的制約を加える。]
[0003] 大部分のフッ素−１８は、［18Ｏ］酸素ガス標的を照射することで核反応18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆにより製造され、水溶液中の［18Ｆ］フッ化物イオンとして単離される。水性形態では、［18Ｆ］フッ化物イオンは反応性が比較的低いことがあり、したがって反応性の求核［18Ｆ］フッ化物イオン試薬を得るため幾つかの工程が日常的に実施されている。]
[0004] 照射後、正に帯電した対イオンが添加される。かかる対イオンは、最も普通にはクリプトフィックス（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ）２２２（４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン）のようなクリプタンドで錯体化したカリウム、或いは別法としてセシウム、ルビジウム又はテトラアルキルアンモニウム塩である。これは、通常、（通例は１〜５ｍＬの量の）［18Ｆ］フッ化物イオン標的水を陰イオン交換樹脂に通し、対イオンの（通例は０．３〜１ｍＬの量の）水性有機溶液（例えば、水／アセトニトリル中の炭酸カリウム／クリプトフィックス溶液）で溶出させることで達成される。次に、通常はアセトニトリルのような低沸点溶媒の存在下で共沸させることで溶液を乾燥する。自動化放射合成装置はかかる乾燥段階を含むのが慣例であって、Ｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）上での［18Ｆ］ＦＤＧ合成の場合にはこれは通例９分間継続する。次いで、（以後の放射合成を実施するのに適した有機溶媒、通常はアセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒に溶解した）標識すべき化合物を［18Ｆ］フッ化物イオン及び対イオンの乾燥残留物に添加する。]
[0005] しかし、標的水からの［18Ｆ］フッ化物イオンの迅速かつ効率的な捕捉及び溶出を可能にする効率的な［18Ｆ］フッ化物イオン処理方法に対するニーズはなおも存在している。さらに、臨床現場における放射性医薬品の改良された製造を容易にするための自動化に適した上記のような方法に対するニーズも存在している。]
先行技術

[0006] 国際公開第２００５／０９７７１３号]
課題を解決するための手段

[0007] したがって本発明は、［18Ｆ］フッ化物イオン溶液の調製方法であって、
（ｉ）［18Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を以下の式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンド（ＣＲＹＰＴＡＮＤ）とｐＨ５未満で接触させて以下の式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体を生成させる段階、]
[0008] ]
[0009] ]
[0010] （ｉｉ）式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体から過剰の水を除去する段階、及び
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体を塩基（好適には９以上のｐＫａを有する塩基）の溶液で洗浄して［18Ｆ］フッ化物イオンを溶液中に遊離させる段階
を含む方法を提供する。]
[0011] 式（Ｉ）において、固体支持体（Ｓｏｌｉｄ Ｓｕｐｐｏｒｔ）は、本方法で使用すべきいかなる溶媒にも不溶であるが、リンカー（ＬＩＮＫＥＲ）及び／又はクリプタンド（ＣＲＹＰＴＡＮＤ）を共有結合させることができる任意適宜の固相支持体である。好適な固体支持体の例には、ポリスチレン（例えばポリエチレングリコールでブロックグラフトしたものであってもよい）、ポリアクリルアミド又はポリプロピレンのようなポリマー、或いはかかるポリマーで被覆したガラス又はシリコンがある。固体支持体は、ビーズ又はピンのような小さい離散粒子、或いは粒子（例えば、ガラス又はシリコン上の皮膜）、或いはカートリッジ又はミクロ加工装置の内面上の皮膜の形態を有する。]
[0012] 式（Ｉ）において、リンカー（ＬＩＮＫＥＲ）は、さらに１〜１０のヘテロ原子（例えば、酸素又は窒素）を任意に含むＣ1-50ヒドロカルビル基である。好適なリンカー基には、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、芳香環、多核芳香環及びヘテロ芳香環（例えば、トリアゾール）、並びにエチレングリコール、アミノ酸又は炭水化物サブユニットを含むポリマーがあり、これらはいずれも例えば１以上のエーテル、チオエーテル、スルホンアミド又はアミド官能基で任意に置換されていてもよい。]
[0013] 式（Ｉ）の化合物には、酸溶液で処理してプロトン付加誘導体を生成させることでプレコンディショニングを施してもよいし、或いはコンディショニングを施さなくてもよい。]
[0014] 本明細書中で使用される「クリプタンド（ＣＲＹＰＴＡＮＤ）」という用語は、フッ化物陰イオン用の二環式又は多環式多座配位子を意味する。フッ化物イオンのような陰イオンを結合するための好適なクリプタンドは、Ｊ．Ｗ．Ｓｔｅｅｄ，Ｊ．Ｌ．Ａｔｗｏｏｄ ｉｎ Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０００），ｐｐ１９８−２４９、Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｎｉｏｎｓ，Ｅｄｓ．Ａ Ｂｉａｎｃｈｉ，Ｋ Ｂｏｗｍａｎｎ−Ｊａｍｅｓ，Ｅ．Ｇａｒｃｉａ−Ｅｓｐａｎａ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９７）並びにＰ．Ｄ．Ｂｅｅｒ，Ｐ．Ａ．Ｇａｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２００１，１１３，５０２及びＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，４８６に総説されている。]
[0015] 本発明で使用される好適なクリプタンドには、次の式（Ｃ）のものがある。]
[0016] ]
[0017] 式中、
Ｒ１及びＲ２は以下のものから独立に選択され、]
[0018] ]
[0019] Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は以下のものから独立に選択される。]
[0020] ]
[0021] 本発明で有用な好ましいクリプタンドは、以下のものから選択できる。]
[0022] ]
[0023] 或いは、フッ化物イオンに対する高い結合定数、フッ化物イオン結合複合体の高い安定性、及び他の陰イオンに比べて高いフッ化物イオン選択性のような望ましい性質を有するように選択できる。]
[0024] 式（Ｉ））の化合物では、クリプタンドはリンカー基に結合されている。結合点はクリプタンド中の窒素又は炭素原子である。即ち、リンカー「Ｌ」への結合点は、以下のようにＲ１又はＲ２基にあるか、]
[0025] ]
[0026] 或いは以下のようにＲ３、Ｒ４又はＲ５にある。]
[0027] ]
[0028] 本発明の方法は、式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンドを容器内で［18Ｆ］フッ化物イオンの水溶液と接触させ、次いで得られた式（ＩＩ）の固相クリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体を濾過によって分離することで実施できる。別法として、特に好適には式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンドを自動化装置内で使用する場合、式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンドは、離散粒子として或いは［18Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を通過させる皮膜として容器内に収容することができる。固相上でフッ化物イオンの複合体生成が起こるのに十分な滞留時間を可能にするため、［18Ｆ］フッ化物イオンの水溶液は、式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンドを含む容器に（例えば、０．１〜１００ｍｌ／分の流量の）連続流れ又はバッチとして通せばよい。当業者には理解される通り、式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンドは、プラスチック又は金属カラム、カートリッジ或いは注射器外筒のような任意適宜の容器内に保持することができる。フッ化物イオンの複合体生成は簡便には周囲温度で実施できるが、極端でない高温（例えば、１２０℃以下、好ましくは８０℃以下の温度）の使用はフッ化物イオンの複合体生成の効率を高めることができる。]
[0029] 本方法の段階（ｉｉｉ）、即ち式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体を塩基（好適には９以上のｐＫａを有する塩基）の溶液で洗浄して［18Ｆ］フッ化物イオンを溶液中に遊離させる段階は、好適には上述の段階と同様にして実施され、固体支持体は溶液中の［18Ｆ］フッ化物イオンの分離を容易にする。塩基は、好適には、任意にはクリプトフィックスのような相間移動触媒の存在下にあるカリウム塩（例えば、炭酸カリウム、重炭酸カリウム又は硫酸カリウム）、テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、炭酸テトラアルキルアンモニウム、重炭酸テトラアルキルアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム）、ホスホニウム塩（例えば、炭酸ホスホニウム、重炭酸ホスホニウム又は硫酸ホスホニウム）、セシウム塩（例えば、炭酸セシウム、重炭酸セシウム又は硫酸セシウム）及びイミダゾリウム塩（例えば、炭酸イミダゾリウム、重炭酸イミダゾリウム又は硫酸イミダゾリウム）から選択され、（好適にはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びこれらの任意の混合物から選択される）有機溶媒、水、又は水を含む有機溶媒を含む溶液として提供される。好適には、溶液は乾燥有機溶媒（即ち、１０００ｐｐｍ未満の水を含む有機溶媒）中に形成されるか、或いは以後の放射性フッ素化反応で許容されるレベル（例えば、国際公開第２００６／０５４０９８号に教示されているように、１０００〜５００００ｐｐｍ、好ましくは１０００〜１５０００ｐｐｍ、さらに好ましくは２０００〜７０００ｐｐｍ、好適には２５００〜５００００ｐｐｍ）で水を含む有機溶媒中に形成される。このようにすれば、放射性フッ素化前における追加の乾燥段階を回避することができる。]
[0030] 本発明の一態様では、段階（ｉｉｉ）は少量（例えば、４００μｌ以下、好ましくは５０μｌ以下、さらに好ましくは１〜１０μｌ）の塩基溶液を用いて実施される。この場合、［18Ｆ］フッ化物イオン溶液は高濃縮状態で得られるが、それに対応して存在する水の量が少ないので有利である。これは、放射性フッ素化反応を実施する前に［18Ｆ］フッ化物イオン溶液を乾燥する通常の方法が短時間で済むか、或いは完全に回避できることを意味する。また、本発明のこの態様では、本方法は自動化（特に小形化装置のような小さい反応器内での自動化）に適するものとなる。]
[0031] 次に、本発明の方法で調製された［18Ｆ］フッ化物イオン溶液を放射合成プロセスで使用することで、ベクターの求核［18Ｆ］フッ素化を実施できる。]
[0032] 本明細書中で使用される「ベクター」という用語は、放射性医薬品を生成するための放射性標識に適した生体分子、例えばペプチド、タンパク質、ホルモン、多糖、オリゴヌクレオチド、抗体フラグメント、細胞、細菌、ウイルス又は薬物様小分子を意味する。]
[0033] ベクターと本発明の方法で調製された［18Ｆ］フッ化物イオン溶液との反応は、高温（例えば、２００℃以下）又は極端でない温度（例えば、１０〜５０℃）、最も好ましくは周囲温度で実施できる。実施すべき正確な反応、反応器の性質、溶媒などに従って選択される放射性フッ素化用の温度及び他の条件は、当業者にとって自明であろう。]
[0034] ［18Ｆ］フッ素化の後、例えば、過剰［18Ｆ］フッ化物イオンの除去、溶媒の除去及び／又は未反応ベクターからの分離を含む精製段階が必要となる場合がある。過剰の［18Ｆ］フッ化物イオンは、（例えば、ＢＩＯ−ＲＡＤＡＧ １−Ｘ８又はＷａｔｅｒｓ ＱＭＡを用いる）イオン交換クロマトグラフィー又は（例えば、アルミナを用いる）固相抽出のような通常の技法によって除去できる。過剰の溶媒は、真空中において高温で蒸発させること、或いは溶液の上方に不活性ガス（例えば、窒素又はアルゴン）の流れを通すことのような通常の技法によって除去できる。別法として、［18Ｆ］フッ素化ベクターを固相（例えば、逆相吸着剤（例えば、Ｃ5-18誘導体化シリカ）のカートリッジ）上に捕捉しながら、不要の過剰試薬及び副生物を溶出させ、次いで［18Ｆ］フッ素化ベクターを固相から精製された状態で溶出させることができる。]
[0035] 式（Ｉ）の化合物中の固体支持体及び／又はリンカーの選択及び合成は、例えば、Ｆｌｏｒｅｎｃｉｏ Ｚａｒａｇｏｚａ Ｄｏｒｗａｌｄ，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ；Ｓｕｐｐｏｒｔｓ，Ｌｉｎｋｅｒ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２０００）に記載されているような固相化学の通常の技法によって実施できる。]
[0036] 式（Ｉ）の化合物は、次の式（ＩＩＩ）の化合物を以下の式（ＩＶ）の化合物と反応させることで製造できる。]
[0037] ]
[0038] ]
[0039] 式中、Ｓｏｌｉｄ Ｓｕｐｐｏｒｔ及びＣＲＹＰＴＡＮＤは上記に定義した通りであり、ＬＩＮＫＥＲ’は上記に定義したリンカーの一部であり、ＲIII及びＲIVは互いに共有結合することでリンカーの形成を完成できる反応基である。好適には、ＲIII及びＲIVの一方がアミンであり、他方がカルボン酸又は活性化カルボン酸エステル、イソシアネート或いはイソチオシアネートである結果、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物を単純なアミド形成反応で結合することができる。好適な活性化カルボン酸エステルには、次式のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル及びＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステルがある。]
[0040] ]
[0041] 別法として、ＲIII及びＲIVの一方がチオールであり、他方がチオールに対して反応性を有する基（例えば、マレイミド又はα−ハロカルボニル）であってもよい。]
[0042] 当業者には自明の通り、式（Ｉ）の化合物への転化時における副反応を防止又は低減するため、式（ＩＩＩ）の化合物中のクリプタンドは露出官能基（例えば、アミノ基）上に保護基を有することが望ましい場合もある。これらの場合、保護基は問題の官能基に対して常用されるもの（例えば、アミンに対するｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）から選択される。他の好適な保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に見出すことができ、これにはさらにかかる保護基を導入及び除去するための方法も記載されている。]
[0043] 式（Ｉ）のある種の化合物は、ＲIIIがアミノ基又はカルボン酸基である式（ＩＩＩ）の化合物を、ＲIVがそれぞれカルボン酸基又はアミン基である式（ＩＶ）の化合物と反応させることで製造できる。これらの場合、任意には２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又はＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアンモニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）のようなインサイチュ活性化剤を用いることで、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に結合できる。例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液及び塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）のような標準的条件が使用される。別法として、式（ＩＶ）の化合物中のＲIVがチオール基である場合、これをＲIIIがマレイミド又はα−ハロカルボニルのようなチオール反応基である化合物（ＩＩＩ）と反応させることができる。この反応は、ｐＨ緩衝液又は有機溶媒中で実施できる。式（ＩＩ）を有する生成物化合物は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製できよう。]
[0044] クリプタンドは、米国特許出願公開第２００４／０２６７００９号明細書、Ｂｅｒｎａｒｄ Ｄｉｅｔｒｉｃｈ，Ｊｅａｎ−Ｍａｒｉｅ Ｌｅｈｎ，Ｊｅａｎ Ｇｕｉｌｈｅｍ ａｎｄ Ｃｌａｕｄｉｎｅ Ｐａｓｃａｒｄ，Ｔｅｔｒｅｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．３１，ｐｐ ４１２５−４１２８、Ｐａｕｌ Ｈ．Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，７９３９−７９４１、Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｗ．Ｓｔｅｅｄ ｅｔ ａｌ，２００４，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２６，１２３９５−１２４０２、及びＢｉｎｇ−ｇｕａｎｇ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２００４，２２０６−２２０７に記載されているようにして合成できる。]
[0045] 式（ＩＩＩ）の化合物の合成は、出発原料を変更しながら非誘導体化クリプタンドに関して上記の参考文献に記載されているようにして、或いはそれに続く化学反応（例えば、以下の実施例に例示されているようなクリプタンドの第二アミン基のアルキル化）を行うことで達成できる。式（ＩＩＩ）の化合物はまた、以下のスキーム２〜５に示されるようにして製造することもできる。式中、Ｌ及びＲIIIは式（ＩＩＩ）の化合物に関して上記に定義した通りである。]
[0046] ]
[0047] ]
[0048] ]
[0049] ]
[0050] ある種の固体支持体結合クリプタンドは新規である。したがって、本発明のさらに他の態様として、次の式（Ｉ）の化合物が提供される。]
[0051] ]
[0052] 式中、Ｓｏｌｉｄ Ｓｕｐｐｏｒｔ及びＬＩＮＫＥＲは上記に定義した通りであり、ＣＲＹＰＴＡＮＤは次の式（Ｃ）を有する。]
[0053] ]
[0054] 式中、
Ｒ１及びＲ２は以下のものから独立に選択され、]
[0055] ]
[0056] Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は以下のものから独立に選択される。）]
[0057] ]
[0058] さらに好ましくは、本発明のこの態様では、クリプタンドは以下のものから選択される。]
[0059] ]
[0060] 式（Ｉ）の化合物を製造するために使用される好ましい式（ＩＩＩ）の化合物には、以下のものがある。]
[0061] ]
[0062] 式中、Ｌは上記に定義したようなＬＩＮＫＥＲ’であり、ＲIIIは上記に定義したような反応基であって、好ましくはアミン、カルボン酸、活性化カルボン酸エステル、イソシアネート、イソチオシアネート、チオール、マレイミド及びα−ハロカルボニルから選択される。]
[0063] 式（Ｉ）の化合物を製造するために使用されるさらに好ましい式（ＩＩＩ）の化合物には、以下のものがある。]
[0064] ]
[0065] 式中、Ｌは上記に定義したようなＬＩＮＫＥＲ’であり、ＲIIIは上記に定義したような反応基であって、好ましくはアミン、カルボン酸、活性化カルボン酸エステル、イソシアネート、イソチオシアネート、チオール、マレイミド及びα−ハロカルボニルから選択される。]
[0066] 本発明のさらに他の態様に従えば、上述したような方法によって［18Ｆ］フッ化物イオン溶液を調製するための装置が提供される。したがって、
（ｉ）上記に定義した式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンドを含む容器、
（ｉｉ）［18Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を前記式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンドと接触させて上記に定義した式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体を生成させる手段、
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体から過剰の水を除去する手段、及び
（ｉｖ）式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体を塩基（好適には９以上のｐＫａを有する塩基）の溶液で洗浄して［18Ｆ］フッ化物イオンを溶液中に遊離させる手段
を含む［18Ｆ］フッ化物イオン溶液の調製装置が提供される。]
[0067] さらに他の実施形態では、本装置は自動化放射合成装置の一部をなすか、或いはそれと流体流通可能な状態にある結果、本発明の方法によって［18Ｆ］フッ化物イオン溶液を調製した後、［18Ｆ］フッ化物イオン溶液は［18Ｆ］フッ素化反応で使用される。一実施形態では、本装置は［18Ｆ］フッ化物イオン溶液の調製に専用化され又はさらに放射性フッ素化反応を行うための手段を組み込んだミクロ加工装置である。]
[0068] 本装置の使用に際しては、上述した方法を用いて式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンドを［18Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を接触させて対応する式（ＩＩ）の化合物を生成させ、次いで塩基（好適には９以上のｐＫａを有する塩基）の溶液で洗浄して［18Ｆ］フッ化物イオンを溶液中に遊離させる。]
[0069] ミクロ加工装置の製造方法及び特に合成化学でのそれの使用に関する総説は、ＤｅＷｉｔｔ（１９９９）“Ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３：３５０−６、Ｈａｓｗｅｌｌ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ（２００１）“Ｔｈｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｏｒｓ ｔｏ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ：３９１−８、Ｈａｓｗｅｌｌ ａｎｄ Ｓｋｅｌｔｏｎ（２０００）“Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｏｒｓ”，Ｔｒｅｎｄｓｉｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９（６），３８９−３９５、及びＪｅｎｓｅｎ（２００１）“Ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｉｏｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ−Ｉｓ Ｓｍａｌｌ Ｂｅｔｔｅｒ？”，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ，５６：２９３−３０３に見出すことができる。]
[0070] 本発明の方法を実施するための好適なミクロ加工装置は、典型的には１０〜３００μｍ、さらに典型的には５０〜３００μｍの内径を有するミクロチャンネル又は毛細管の内蔵ネットワークを有している。ミクロチャンネル又は毛細管のネットワークは、好適にはガラス又はシリコンで作られた基板の表面上にエッチング又は他の機械加工によって形成できる。別法として、ミクロチャンネルはポリマー（例えば、ＰＥＥＫプラスチック、シクロオレフィンコポリマー、ポリジメチルシロキサン、ＳＵＢ（エポキシ系フォトレジスト）、エポキシ樹脂又はポリメチルメタクリレート）を用いて形成することもできる。かかるポリマーをマスター（通例はガラス）上に注型し、硬化させ、次いで剥ぎ取るか、或いは射出成形、ホットエンボシング、キャスティング、リソグラフィー又は機械加工によって加工すればよい。]
[0071] ミクロチャンネル又は毛細管を、好適には金属（例えば、金又は銀）或いはさらに一般的にはガラスで作製されたカバープレートの接合によって封止ことで、ピコリットル量の液体又は気体を操作できる内蔵ネットワークが生み出される。使用する封止方法は選択される材料に依存し、（ガラスチップのための）熱接合及び（シリコンチップのための）陽極接合から選択できる。ポリマーチップに関しては、封止方法はクランピング、接着、加熱加圧及び自然付着から選択できる。流量は、例えば、複数の装置を積み重ねることでさらに増加させることができる。これらの装置は、マイクロシリンジポンプ（例えば、Ｋｌｏｅｈｅｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ（ラスヴェガス、米国）から入手できるもの）又は試薬との界面部分に融解石英毛細管を用いる電気浸透流れ、並びに分析システム（例えば、紫外線（ＵＶ）検出器、毛細管電気泳動（ＣＥ）検出器、毛細管エレクトロクロマトグラフィー（ＣＥＣ）検出器、電気化学的検出器、屈折率検出器及び放射能検出器）と共に使用するように設計される。]
[0072] 容器がミクロ加工装置中のミクロチャンネルである場合には、通常の方法（例えば、国際公開第２００５／０６１１１０号に記載されたものに類似した方法）によってそれを式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンドで被覆することができる。ポリエチレンの表面改質は、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｂｅｒｌｉｎ／Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ ＩＳＳＮ ００６５−３１９５（Ｐｒｉｎｔ）１４３６−５０３０（Ｏｎｌｉｎｅ）Ｖｏｌｕｍｅ １６９ＤＯＩ １０．１００７／ｂ１３５０２ Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ ２００４ ＩＳＢＮ ９７８−３−５４０−４０７６９−０ ＤＯＩ １０．１００７／ｂ１３５２４ Ｐａｇｅｓ ２３１−２９４）という書物に総説されている。記載された技法の多くは、他のプラスチック材料にも適用される。ミクロ加工装置がポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）から作製される場合、ＰＭＭＡの表面はＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，７２（２１），５３３１−５３３７，２０００に記載されているようにアミン官能化することができる。ＰＭＭＡ装置はまた、米国特許出願公開第２００５／０１０１００６号に記載されているようにスルフヒドリル基として官能化することもできる。光グラフトは、Ｒｏｈｒ，Ｔ．，Ｏｇｌｅｔｒｅｅ，Ｆ．Ｄ．，Ｓｖｅｃ，Ｆ．，Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｊ．Ｍ．，“Ｓｕｒｆａｃｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅＦａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ Ｄｅｖｉｃｅｓ ｂｙ Ｐｈｏｔｏｉｎｉｔｉａｔｅｄ Ｇｒａｆｔｉｎｇ”，Ａｄｖ．Ｆｕｎｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２００３，１３，２６４−７０に記載されている通り、ポリカーボネート、ＰＭＭＡ、ポリジメチルシロキサン及びポリオレフィンのような一定範囲のポリマー材料への表面官能基の導入を可能にする。加えて、Ｒｏｈｒ，Ｔ．，Ｏｇｌｅｔｒｅｅ，Ｆ．Ｄ．，Ｓｖｅｃ，Ｆ．，Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｊ．Ｍ．，“Ｐｈｏｔｏｇｒａｆｔｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｏｒｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｍｏｎｏｌｉｔｈｓ”，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００３，３６，１６７７−８４及びＳｔａｃｈｏｗｉａｋ，Ｔ．Ｂ．，Ｒｏｈｒ，Ｔ．，Ｈｉｌｄｅｒ，Ｅ．Ｆ．，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｙｉ，Ｍ．，Ｓｖｅｃ，Ｆ．，Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｊ．Ｍ．，“Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｒｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｍｏｎｏｌｉｔｈｓ Ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ Ａｔｔａｃｈｅｄ ｔｏ ｔｈｅ Ｗａｌｌｓ ｏｆ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ”，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ２００３，２４，３６８９−９３に記載されているようにミクロ加工装置内に含めることができる化学的にグラフトした三次元モノリスを使用することで反応性表面積を増加させることができる。さらに、ミクロ加工装置は二重機能性を有することもできる。この場合には、例えば、共有結合クリプタンドに加えて、追加の反応剤（例えば、固体支持基質又は化学捕捉剤）が存在し得る。二重機能装置は、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｒｏｈｒ，Ｔ．，Ｓｖｅｃ，Ｆ．，Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｊ．Ｍ．，“Ｄｕａｌ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ ｂｙ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｐｈｏｔｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｉｃ Ｇｒａｆｔｉｎｇ ｏｆ Ｐｏｒｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ：Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｍａｓｓ Ｍａｐｐｉｎｇ，”Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，７５，５３２８−３５に記載されている。]
[0073] 以下の実施例によって本発明を例示するが、実施例中では以下の略語を用いる。
Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン
Ｒ．Ｔ．：室温
ＭｅＯＨ：メタノール
（ｔ）ＢＯＣ：（第三）ブトキシカルボニル
Ｌ：リットル
ｍＬ：ミリリットル
ｈｒ（ｓ）：時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭＢｑ：メガベクレル
ＲＣＰ：放射化学純度
実施例１：化合物４の合成]
[0074] ]
[0075] 実施例１（ｉ）：化合物１の合成
機械的撹拌機を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、１６．７ｍＬの９８％トリプロピルアミン及び０．３３Ｌの９９％イソプロパノールを仕込み、ドライアイス−イソプロパノール浴中で−７８℃に冷却した。この混合物に、１５．０ｇの４０％水性グリオキサール（０．１０３モル）をイソプロパノールで８３ｍＬに希釈した溶液及び１０．０ｇ（０．０．６８３モル）の９６％トリス（２−アミノエチル）アミン（「トレン」）を８３ｍＬに希釈した溶液を激しく撹拌しながら２時間かけて同時に添加した。（グリオキサールの初期濃度＝１．２４Ｍ、トレンの初期濃度＝０．８２Ｍ）。次いで、反応混合物を一晩放温し、６０℃に短時間だけ加温して化合物２の生成を確実に完了させた。その表面に窒素ガスを吹き付けながら、室温に冷却した。真空下で溶媒を除去し、クロロホルム（２５０ｍＬ）を添加した。こうして得られたスラリーを砂で濾過し、真空下で濃縮することで、橙色の固体（５．２ｇ、４３％）を得た。]
[0076] 実施例１（ｉｉ）：化合物２の合成
化合物１（４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（８ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ添加した。スティフィング（ｓｔｉｆｆｉｎｇ）を行いながら混合物を１６時間放置して室温まで昇温させた。溶液を真空下で濃縮乾固することでオフホワイトの固体を得た。固体を水（１００ｍＬ）に溶解し、６０℃で１／２時間加熱すると、その間に混合物中に油状物質が生じた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水性層を再びＴＨＦ（１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、相分離カートリッジで濾過し、真空下で濃縮乾固した。油状固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解し、水（１５ｍＬ）を添加した。溶液をゆっくりと濃縮すると白色の固体が晶出したが、これを濾過によって集め、氷冷水で洗浄し、高真空下で乾燥した（１．６ｇ、３８％）。]
[0077] 実施例１（ｉｉｉ）：化合物３の合成
化合物２（０．１ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１ｅｑ、０．２９７ｍｍｏｌ、０．０４１ｇ）を添加した。反応物から約０．１ｍＬの容量を採取して０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル（１：１）１０ｍＬで希釈することによりＨＰＬＣ−質量分析法で反応を追跡しながら、臭化アルキル（１．１ｅｑ、０．２９７ｍｍｏｌ、８１．７ｍｇ）を少しずつ添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。さらに０．２５当量の臭化アルキルを添加し、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。これをそれ以上精製することなく次の段階で使用した。]
[0078] 実施例１（ｉｖ）：化合物４の合成
粗化合物３を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２ｍＬ）を添加し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１７ｅｑ）を添加した。混合物を窒素下で７０℃で１６時間加熱した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレートを１０％メタノール／ＤＣＭで溶出）及びＬＣＭＳによって分析した。薄層クロマトグラフィーは、０．２及び０．５のＲｆ値を有する２つの主スポット並びに若干の小スポットを示した。混合物を、１００％ペトロール４０〜６０乃至１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＮＭＲ及びＬＣＭＳにより、第２の主ピークは所望のペンタ−ＢＯＣ生成物であることが示された（５０ｍｇ）。]
[0079] ]
[0080] 実施例２（ｉ）：化合物５の合成
化合物２（０．１ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、臭化アルキル（１．１ｅｑ、０．２９７ｍｍｏｌ、８１．０７ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を５分かけて添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、白色の固体を最小量の水／メタノール（１：１）に溶解した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２） １５０×２１．２、１０分で５〜７０％のアセトニトリル／水）は８〜８．５分のｔrを有する主ピークを与えたが、これを凍結乾燥して白色の固体（１５ｍｇ）を得た。ＮＭＲ及びＬＣＭＳによって構造を確認した。]
[0081] 実施例２（ｉｉ）：［19Ｆ］フッ化物によるフッ化物イオン結合試験
化合物５（１ｍｇ）の水（０．１ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、フッ化カリウム（０．１〜１ｅｑ）の水溶液をＲＴで添加した。溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ５ １５０×４．６ｍｍ上で１％ＴＦＡ／水、１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮの勾配、２５４ｎｍで検出）によって分析した。]
[0082] 実施例２（ｉｉｉ）：［18Ｆ］フッ化物イオンによる化合物５のフッ化物イオン放射性標識]
[0083] ]
[0084] 化合物５（０．１ｍｇ、１８０ｎｍｏｌ）の５０：５０メタノール／水（０．２ｍＬ）溶液に１Ｍ ＨＣｌ（４．５μＬ、４．５μｍｏｌ）を添加した。この酸性化溶液を、標的水（０．０５ｍＬ）中の［18Ｆ］フッ化物イオン（９８ＭＢｑ）を含むガラスバイアルに直接添加し、室温で２０分間放置した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ、Ｌｕｎａ Ｃ５ １５０×４．６ｍｍ、２５４ｎｍで検出、勾配：０〜３分（２％Ｂ）、３〜１０分（２〜７０％Ｂ）、１０〜１３分（７０％Ｂ）、１３〜１６分（７０〜２％Ｂ）、１６〜２１分（２％Ｂ）、流量：１ｍＬ／分）によって分析した。［18Ｆ］化合物５は１０．１分の保持時間を有している。同じＨＰＬＣ方法を用いて、［18Ｆ］化合物５を６４％の崩壊補正単離収率で精製した。精製［18Ｆ］化合物５は、酸性溶液（ｐＨ＜３）中で安定（ＲＣＰ＞９５％）である。]
[0085] ［18Ｆ］化合物５溶液のｐＨをｐＨ７に高めると、ＨＰＬＣピーク強度で測定して７０％を超える［18Ｆ］フッ化物イオンがクリプタンドから除去される。]
[0086] ＨＰＬＣ条件
０〜３分 ２％（Ｂ）
３〜１０分 ２〜７０％（Ｂ）
１０〜１３分 ７０％（Ｂ）
１３〜１６分 ７０〜２％（Ｂ）
１６〜２１分 ２％（Ｂ）
カラムＬｕｎａ Ｃ５ １５０×４．６ｍｍ
溶離剤溶媒Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
ポンプ速度１ｍＬ／分
波長２５４ｎｍ
実施例３：樹脂ビーズ結合固体支持クリプタンドの合成]
[0087] ]
[0088] 化合物２及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、（クロロメチル）ポリスチレン樹脂（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手できるメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）ペプチド樹脂）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁した懸濁液に５分かけて添加する。混合物を室温又は高温で撹拌し、遊離クリプタンド出発原料が（ＬＣＭＳで測定して）消費されるまで続ける。ＤＭＦを濾過によって除去し、樹脂を１種以上の有機溶媒（例えば、メタノール、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド）で複数回洗浄する。最終樹脂を元素分析によって特性決定する。]
[0089] 実施例４：樹脂ビーズ結合固体支持クリプタンドの合成]
[0090] ]
実施例

[0091] 化合物５を過剰のｔＢＯＣで処理して対応するペンタＢＯＣ保護化学種を得る。メチルエステルをけん化して遊離酸を得、次いでカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を用いてアミノ官能化樹脂（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手できる（アミノメチル）ポリスチレン樹脂）とのアミド結合形成を行うことで、固体支持ＢＯＣ保護クリプタンドを得る。最後に、トリフルオロ酢酸を用いたＢＯＣ脱保護によって所望の固体支持クリプタンドを得る。これをＮＭＲ及び元素分析によって特性決定する。]

权利要求:

請求項1
［18Ｆ］フッ化物イオン溶液の調製方法であって、（ｉ）［18Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を以下の式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンド（ＣＲＹＰＴＡＮＤ）とｐＨ５未満で接触させて以下の式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体を生成させる段階、（ｉｉ）式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体から過剰の水を除去する段階、及び（ｉｉｉ）式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体を塩基（好適には９以上のｐＫａを有する塩基）の溶液で洗浄して［18Ｆ］フッ化物イオンを溶液中に遊離させる段階を含む方法。
請求項2
クリプタンドが次の式（Ｃ）を有する、請求項１記載の方法。式中、Ｒ１及びＲ２は以下のものから独立に選択され、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は以下のものから独立に選択される。
請求項3
クリプタンドが以下のものから選択される、請求項１又は請求項２記載の方法。
請求項4
段階（ｉｉｉ）が、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びこれらの任意の混合物から選択される有機溶媒、水、又はさらに水を含む前述の有機溶媒を含む溶液として提供される、任意には相間移動触媒の存在下にあるカリウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、ホスホニウム塩、セシウム塩及びイミダゾリウム塩から選択される塩基の溶液を用いて実施される、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
請求項5
段階（ｉｉｉ）が、任意には水を含むアセトニトリル中における炭酸カリウム及びクリプトフィックスの溶液を用いて実施される、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
請求項6
段階（ｉｉｉ）が、４００μｌ以下、好ましくは５０μｌ以下、さらに好ましくは１〜１０μｌの少量の塩基溶液を用いて実施される、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
請求項7
請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法を実施し、次いで得られた［18Ｆ］フッ化物イオン溶液をベクターと反応させることを含む、［18Ｆ］放射性フッ素化方法。
請求項8
次の式（Ｉ）の化合物。式中、クリプタンドは次の式（Ｃ）を有する。式中、Ｒ１及びＲ２は以下のものから独立に選択され、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は以下のものから独立に選択される。
請求項9
クリプタンドが以下のものから選択される、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項10
（ｉ）請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンドを含む容器、（ｉｉ）［18Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を前記式（Ｉ）の固体支持体結合クリプタンドと接触させて請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体を生成させる手段、（ｉｉｉ）式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体から過剰の水を除去する手段、及び（ｉｖ）式（ＩＩ）のクリプタンド−［18Ｆ］フッ化物イオン複合体を塩基（好適には９以上のｐＫａを有する塩基）の溶液で洗浄して［18Ｆ］フッ化物イオンを溶液中に遊離させる手段を含む［18Ｆ］フッ化物イオン溶液の調製装置。
請求項11
ミクロ加工装置である、請求項１０記載の装置。